近日，中國科學院合肥物質院強磁場中心王俊峰研究員團隊提出針對惡性瘧原蟲可變抗原的受體嵌合式抗體的體外開發(fā)新策略。相關成果發(fā)表在Science China Life Sciences上。

瘧疾是一種由瘧原蟲感染引起，經蚊媒傳播的傳染病，目前仍是一項全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織最新的《世界瘧疾報告》顯示，2023年全球2.49億人感染瘧疾，死亡人數(shù)高達60.8萬。由于惡性瘧原蟲對多種一線藥物產生不同程度的耐藥性，新型抗瘧藥物的開發(fā)刻不容緩。

免疫逃逸是瘧原蟲逃脫宿主免疫攻擊的主要方式。近年來，人們在瘧疾患者體內發(fā)現(xiàn)了一類新型抗體，即受體嵌合式抗體。這類抗體在可變區(qū)插入免疫抑制性受體（如: LILRB1或LAIR1）的功能片段，能夠特異性識別表達在宿主紅細胞表面的瘧原蟲可變抗原RIFINs，進而有效阻斷RIFNs與免疫抑制性受體之間的相互作用，阻止瘧原蟲的免疫逃逸。因此，這類新型抗體在瘧疾治療中展現(xiàn)出很好的應用前景。然而，目前該類抗體均是從瘧疾康復者血液中分離鑒定獲得，存在種類少、分離鑒定困難、親和力不高等問題，限制了其實際應用。

針對這一問題，研究團隊運用基于蛋白質結構的親和力成熟與酵母高通量篩選技術，提出在體外快速開發(fā)高親和力受體嵌合式抗體的新策略，用于開發(fā)抑制瘧原蟲免疫逃逸的高親和力人工抗體。基于該策略，團隊開發(fā)出針對惡性瘧原蟲抗原RIFIN#1 (PF3D7_1254800)的高親和力LILRB嵌合式抗體D1D2.v-IgG。生化實驗顯示，與天然型LILRB1相比，D1D2.v-IgG對RIFIN#1的結合親和力提高了30倍，能夠有效阻斷LILRB1與RIFIN#1之間的相互作用，且生物穩(wěn)定性優(yōu)異。細胞和寄生蟲免疫學實驗進一步表明，D1D2.v-IgG能夠特異性識別K562細胞模型和惡性瘧原蟲感染紅細胞（IEs）表面表達的RIFIN#1抗原，并有效抑制RIFIN#1介導的免疫逃逸。

在D1D2.v-IgG的基礎上，團隊綜合了自然殺傷（NK）細胞受體NKG2D的單鏈抗體（scFv），研發(fā)出雙特異性抗體NK-biAb。NK-biAb既能阻斷RIFIN#1介導免疫逃逸，又能吸引NK細胞至靶細胞周圍，極大程度增強NK細胞介導的細胞毒性。本研究為靶向惡性瘧原蟲免疫逃逸的抗體開發(fā)及抗瘧創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了新思路。

強磁場中心博士生王弋卓為論文第一作者，王俊峰研究員、吳勃副研究員、趙宏鑫副研究員和中國科學院上海免疫與感染研究所江陸斌研究員為共同通訊作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金項目、安徽省重大基礎研究項目、強磁場安徽省實驗室等的支持。

論文鏈接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-024-2914-2

受體嵌合式抗體D1D2.v-IgG的開發(fā)過程及其工作原理