近日，中國科學院合肥物質院健康所劉青松藥學團隊研發出一種新型PI3Kγ/δ雙重抑制劑IHMT-PI3K-315，該研究成果發表于藥物化學國際期刊Journal of Medicinal Chemistry。

PI3Kγ/δ信號通路在腫瘤微環境的形成和維持中發揮重要作用，它調控免疫抑制和激活之間的關鍵轉換。在腫瘤微環境中抑制PI3Kγ使腫瘤微環境中的免疫抑制轉變為免疫激活，從而使腫瘤微環境中的免疫系統正常化。PI3Kδ通過調節免疫細胞功能來增強機體的免疫能力，抑制PI3Kδ可以減少腫瘤浸潤性Treg細胞的數量，增強腫瘤浸潤性T細胞的細胞殺傷功能。因此，同時抑制這兩種激酶來重塑腫瘤免疫微環境是腫瘤免疫治療的一種新策略。

在本研究中，科研人員使用優勢片段雜交組合的藥物設計方法，通過構-效關系研究獲得一種新型小分子PI3Kγ/δ雙重抑制劑IHMT-PI3K-315。體外實驗結果顯示，該化合物在分子水平和細胞水平對PI3Kγ/δ激酶顯示出高活性和高選擇性。此外，IHMT-PI3K-315能夠以劑量依賴性的方式將M2型巨噬細胞轉變為M1型巨噬細胞，使腫瘤微環境中的免疫系統趨向激活狀態。在體內實驗中，該化合物表現出良好的藥代動力學性質，并且在小鼠模型上有效地抑制腫瘤生長，特別是與免疫檢查點抑制劑PD-1抗體聯合使用時具有顯著的協同抗腫瘤效果。進一步研究表明，IHMT-PI3K-315通過招募和激活CD8⁺?T細胞來抑制腫瘤生長。綜上，本研究為腫瘤免疫治療小分子藥物的開發提供了新的候選藥物。

該研究工作獲得了國家自然科學基金和中國科學院青促會等項目的支持。該研究成果已經申請相關發明專利。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00817

IHMT-PI3K-315（化合物20e）在MC38小鼠模型上的體內藥效研究

(A)?腫瘤抑制率；（B）腫瘤組織CD8 IHC染色的統計學分析